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Scientific Reports volume 12, Número do artigo: 12010 (2022) Citar este artigo

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Monitorar a temperatura do produto durante a liofilização é fundamental, principalmente durante a fase de desenvolvimento do processo, pois o produto final pode ser comprometido se a temperatura do processo ultrapassar um valor limite. Além disso, o monitoramento da temperatura in-situ do produto oferece a capacidade de criar um processo de liofilização de circuito fechado otimizado. Embora os termopares convencionais possam rastrear a temperatura do produto, eles são invasivos, limitados a uma medição de ponto único e podem alterar significativamente o comportamento de congelamento e secagem do produto no frasco monitorado. Este trabalho desenvolveu uma nova metodologia que combina monitoramento de temperatura não invasivo e modelagem abrangente. Permite a reconstrução precisa do perfil de temperatura completo do produto dentro do frasco durante o processo de liofilização. A metodologia proposta é validada experimentalmente combinando os dados coletados sem fio dos sensores com as simulações multifísicas avançadas. A sonda de detecção de temperatura multiponto sem fio flexível é produzida usando técnicas de microfabricação e anexada fora do frasco, permitindo a extração precisa da temperatura do produto.

A liofilização, ou liofilização, é um processo comumente usado e bem estabelecido que é desenvolvido para preservar a estrutura original de produtos biológicos e farmacêuticos sensíveis ao calor (por exemplo, anticorpos, peptídeos, vacinas) para armazenamento e transporte de longo prazo mais gerenciáveis . A liofilização envolve a remoção de gelo de um produto congelado a baixa pressão através de um processo de sublimação. De acordo com o relatório "Mercados e mercados" (https://perma.cc/Z34R-6WX2), o mercado global de liofilização deve atingir US$ 7,3 bilhões até 2025 - de US$ 4,9 bilhões em 2020 - a uma taxa de crescimento anual composta (CAGR) de 8,2%. Conforme relatado em 1, cerca de 50% dos novos medicamentos injetáveis/infusíveis aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) nos últimos anos foram fabricados na forma de pó estéril, exigindo liofilização ou tecnologia de secagem semelhante.

Normalmente, o processo de liofilização é dividido em três estágios ou etapas: congelamento, secagem primária e secagem secundária. No estágio de congelamento, a solução está completamente congelada. Na etapa de secagem primária, a pressão da câmara é reduzida, enquanto o calor é fornecido ao material para que a água sublima. Durante esta fase, a maior parte do conteúdo de água é sublimada. A etapa de secagem secundária visa remover a água ligada. Nesta fase, a temperatura da prateleira aumenta mais do que na fase de secagem primária para quebrar quaisquer interações físico-químicas entre as moléculas de água e o material congelado. A temperatura do produto não deve exceder um valor limite durante todo o processo, principalmente durante a etapa de secagem primária. Este valor limite é uma característica do produto específico que está sendo liofilizado. Para produtos amorfos, geralmente está relacionado à temperatura de transição vítrea do produto seco. Se a temperatura limite for excedida, o produto seco final pode entrar em colapso, resultando em atributos de baixa qualidade, como maior teor de umidade levando a uma degradação mais rápida, um tempo de reconstituição mais longo ou uma aparência inaceitável.

O monitoramento preciso da condição do processo não está relacionado apenas à temperatura limite, mas também é necessário para aliviar as variações do processo máquina a máquina e execução a execução. Por exemplo, um coeficiente de transferência de calor de frasco e o perfil de temperatura resultante são sensíveis a variações em diferentes liofilizadores e à distribuição espacial de frascos dentro de um determinado liofilizador. Embora essas diferenças possam ser menos significativas em experimentos em escala de laboratório, elas podem causar complicações consideráveis ​​em máquinas de nível de produção.

Inserir termopares (TCs) de calibre fino em miniatura dentro da solução a ser liofilizada é a prática padrão da indústria atualmente2. TCs foram inseridos no frasco neste trabalho, afetando o produto durante a secagem. Isso porque a distribuição térmica no interior do produto é alterada pela condutividade térmica relativamente alta dos fios metálicos dos TCs em relação à condutividade do vidro. Além disso, quando um TC entra em contato direto com o material de secagem, ele atua como um sítio de nucleação, alterando assim o processo de nucleação. Isso pode levar a uma estrutura diferente do bolo congelado3,4,5. De fato, Bosca et al.6 apontaram que o efeito é insignificante para sensores pequenos; no entanto diferenças ainda podem ser observadas no comportamento de secagem nos frascos com e sem TCs. Além disso, cabe ressaltar que os termopares convencionais medem a temperatura apenas em pontos específicos, que não necessariamente representam todo o volume do produto. Isso resulta na medição correta da temperatura do produto apenas para uma parte do estágio primário de secagem7. Além disso, a posição de um termopar dentro de um frasco afeta fortemente a leitura da temperatura. Demichela et ai. mencionaram que erros operacionais no posicionamento do termopar podem causar incertezas não triviais na medição de temperatura8. Apesar desses problemas, TCs convencionais são comumente usados ​​para estimar parâmetros de interesse que não podem ser medidos diretamente, como posição e temperatura da frente móvel9,10.